La tunisie Medicale - 2014 ; Vol 92 ( n°06 ) : 368-372
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Summary
The occurrence of a lung cancer is a consequence of a long-lasting process dealing with a transformation of a normal cell to a malignant one. The four steps of transformation reflect the genetic modifications of the cells. The molecular studies of pre-invasive lesions have already established a correlation between the lesion continuum and the multi-step carcinogenesis. Gradual genetic alterations are correlated with the increase of the cell’s malignant potential. We tried to present the carcinogenesis of the lung non microcellular carcinomas and to highlight the main therapeutic targets.
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Article
La carcinogenèse des carcinomes pulmonaires est actuellement mieux connue en particulier au niveau biomoléculaire. La chronologie d’apparition du cancer bronchique est mieux cernée sur le plan des anomalies cellulaires et également des différents évènements biomoléculaires. Ce progrès dans la connaissance de la carcinogenèse bronchique a ouvert la voie à de nouvelles thérapies ciblées selon le profil moléculaire tumoral (1, 2).
Nous nous proposons de présenter les voies de la carcinogenèse des carcinomes non à petites cellules (CNPC) du poumon et d’exposer les éventuelles cibles thérapeutiques qui en découlent.

ETAPES DE LA CANCEROGENESE

La carcinogenèse pulmonaire peut être divisée en quatre phases successives. L’initiation est la première phase et résulte de mutations génétiques irréversibles de la cellule qui vont se transmettre aux cellules filles et persister dans l’organisme. La  romotion est l’expansion clonale des cellules initialisées qui manifestent en général un taux de croissance accru. Ainsi, la survenue de mutation étant directement proportionnelle au taux de division, cette étape contribue à l’augmentation du nombre de mutations génétiques de la cellule. La conversion, est probablement l’étape la plus importante et correspond à latransformation proprement dite des cellules pré-néoplasiques en cellules malignes, dûe à l’accumulation de nouvelles mutations. Enfin, la progression désigne la phase où une cellule maligne sous l’influence de nouvelles mutations génétiques, va être capable d’envahir de nouveaux tissus pour former des métastases (2). Les différentes étapes de la cancérogenèse sont représentées sur la figure 1.


Figure 1 : Principales étapes de la cancérogenèse bronchique (2) HAA : Hyperplasie adénomateuse atypique, ADK : adénocarcinome, LOH : loss of heterozygoty
figure -1(9).jpg

ANOMALIES MORPHOLOGIQUES ET CYTOGENETIQUES

La classification de l’OMS 2004 reconnait 2 types de lésions pré-cancéreuses pour les CNMC : la dysplasie malpighienne pour les carcinomes épidermoïdes et l’hyperplasie adénomateuse atypique probablement à l’origine des adénocarcinomes (4). La dysplasie malpighienne est répartie en trois grades selon l’importance de la perte de polarité des cellules observée en histomorphologie et ce dans les couches de l’épithélium, les atypies cyto-nucléaires et les mitoses. L’hyperplasie adénomateuse atypique, se définit quant à elle, comme une lésion périphérique ne dépassant pas 5 mm, respectant les septa alvéolaires et détectée en l’absence
d’inflammation interstitielle ou de fibrose sous-jacente (Figure 1). Les espaces alvéolaires et les bronchioles respiratoires sont revêtues par des cellules légèrement atypiques (5).

ANOMALIES CYTOGENETIQUES

La présence d’anomalies cytogénétiques dans les CNMC a été montrée dans les lésions pré-néoplasiques précoces, voire dans l’épithélium morphologiquement normal de sujets fumeurs (6).
Aucune de ces anomalies cytogénétiques ne peut être considérée comme spécifique d’un sous-type histologique donné. Les délétions chromosomiques sont responsables de l’inactivation de gènes récessifs, inactivés par la délétion d’un allèle (perte d’hétérozygotie, LOH) et la perte de l’allèle restant (par mutation, délétion, voire méthylation du promoteur entraînant un arrêt de la transcription du gène). Ils sont nommés gènes suppresseurs de tumeurs. Leur activité normale vise à freiner la prolifération cellulaire ou induire l’apoptose. Plus rarement, dans le cancer bronchique, sont observés des gains de matériel génétique avec des amplifications de segments chromosomiques (amplicons) au niveau desquels siègent des gènes dominants proto-oncogéniques, le plus souvent codant pour des récepteurs à des facteurs de croissance (epidermal growth factor receptor, EGF-R, erbB2/neu) ou des régulateurs nucléaires du cycle cellulaire (cyclineD1, HNF3α/FOXA1) ou de l’apoptose (p63AIS). L’altération de ces gènes permet à la cellule d’acquérir de nouvelles compétences à savoir l’indépendance vis-à-vis des facteurs de croissance qui permet aux cellules de rester dans un état de prolifération active, l’acquisition d’un potentiel réplicatif illimité par division illimitée des chromosomes, la capacité d’échapper à la mort cellulaire programmée (apoptose), l’insensibilité aux signaux antiprolifératifs provenant du milieu extracellulaire (cytokines) via des récepteurs membranaires, la capacité d’induire un réseau de néovaisseaux permettant un apport d’oxygène et de nutriments aux cellules tumorales et le pouvoir métastasiant. Les principales anomalies cytogénétiques identifiées sont représentées sur la figure 1..

VOIES DE LA CARCINOGENESE BRONCHIQUE ET IMPLICATIONS THERAPEUTIQUES

Plusieurs voies de signalisation sont impliquées dans l’altération de la régulation de la transition G1/S du cycle cellulaire, la régulation de l’apoptose, les facteurs de croissance et récepteurs tyrosine kinase (TK) aux facteurs de croissance, le potentiel réplicatif illimité, l’angiogenèse ainsi que le phénotype invasif et métastasiant.

1- Les facteurs de croissance et récepteurs tyrosine kinase aux facteurs de croissance :

Le gène erbB1/EGF-R (Epidermal growth factor receptor): Le récepteur membranaire à l’EGF est surexprimé dans 60 à 80 % des CNMC (et près de 100 % des adénocarcinomes), (7). L’EGF est également un puissant agent proangiogénique stimulant la prolifération des cellules endothéliales et la formation de néovaisseaux. L’anomalie génétique la plus fréquemment en cause pour l’EGF-R est une amplification du nombre de copies. Des mutations activant le domaine kinase intracellulaire des récepteurs à l’EGF ont aussi été décrites dans 16 % des carcinomes épidermoïdes bronchiques.

Tableau 1 : Principales anomalies moléculaires observées dans les carcinomes non à petites cellules

L’EGFR est ciblé par l’ Erlotinib (Tarceva®), drogue orale utilisée de façon prolongée. Il permet d’obtenir, surtout chez les femmes et les non fumeurs, une réduction de la taille et une amélioration des symptômes et de la qualité de vie. Le Gefitinib (Iressa®) est également un traitement anti-EGFR, actuellement proposé dans le traitement des formes localement avancées ou métastatiques des CNPC. Le tableau 2 concerne les traitements anti-EGFR actuellement en cours d’essais dans les CNPC (8, 9, 10).

Tableau 2 : Traitements anti-EGFR en cours d’étude  Le gène erbB2/Her-2 :
Tableau -2.jpg

Le gène erbB2/Her-2:
ErbB2 est une partie d’un récepteur tyrosine kinase de la famille du récepteur à l’EGF. erbB2 est surexprimé dans 20 % des CNPC (11). Les signalisations en aval de erbB2 sont responsables d’un potentiel prolifératif accru, d’un pouvoir invasif et d’un phénotype angiogénique accru. Le niveau d’expression de ce récepteur sur la membrane plasmique apparaît cependant très inférieur à celui du récepteur à l’EGF d’où, vraisemblablement, un effet plus limité de l’inhibition de ce récepteur comparé à l’inhibition du récepteur à l’EGF. La principale thérapie ciblée en cours d’essai est BIBW 2992. Ce dernier est un anilino-quinazoline anti EGFR et HER2. Ce traitement parait être préconisé pour les CNPC avec une résistance primaire ou acquise aux anti-EGFR de première génération (erlotinib). Il n’est pas encore d’utilisation courante (12).

Le gêne ALK

ALK est un récepteur TK à l’origine de la prolifération cellulaire. Dans 4-5 % des tumeurs bronchiques, on observe une translocation EML4-ALK avec la formation d'un gène de fusion qui conduit à l'activation constitutionnelle de la kinase ALK.
La thérapie ciblée en cours d’essais est l’inhibiteur de la MET tyrosine kinase ou PF-02341066 (crizotinib) qui bloque l'effet de la protéine de fusion ALK et intervient ainsi dans le blocage de la croissance cellulaire, la migration, l'invasion et l'angiogenèse tumorale (13). Ce produit, également utilisé per os a permis d’obtenir des réponses objectives avec réduction tumorale et amélioration de l’état général des patients.

Le gène Ras
Ras est un transducteur de signaux extracellulaire muté dans 10 à 30% des CNPC. Le gêne K-ras a un double rôle de protooncogène et de suppresseur de tumeur. Il semble que les mutations du gène Ras interviennent assez tard dans le développement du cancer broncho-pulmonaire. Il a récemment été prouvé que la famille des proto-oncogènes MYC encode des produits nucléaires qui sont la cible ultime du signal de transduction Ras.
8- 20 % des CNMC ont une amplification d'au moins un membre de la famille MYC. Les thérapies ciblées en cours d’expertise sont le Lonafarnib (SCH 66336) qui est actif par voie orale et induit une toxicité gastro-intestinale et générale, le Zarnestra (R115777) qui est actif par voie orale mais parait à l’origine d’une myélo et neurotoxicité, le BMS 214662 qui est à l’origine d’une toxicité sévère gastro-intestinale et hépatique et le FTI 277. Des essais de vaccination avec le peptide mutant KRAS sont également en cours (14).

2- altération de la régulation de la transition G1/s du cycle cellulaire


La voie de signalisation RB/p16/p15/cycline D1 Le gène du rétinoblastome (RB) a été un des premiers gènes suppresseurs de tumeur identifié dans le cancer du poumon (15). La perte d’expression du gène RB résulte principalement de délétions chromosomiques. Dans les cas ou le gène RB reste sauvage, il a été démontré une altération de CDKN2A/p16 qui conduit à une prolifération cellulaire anarchique. Contrairement à RB, p16 est généralement altéré par hyperphosphorylation de l’ADN empêchant l’expression de l’ARNm et donc de la protéine. Les cyclines ont aussi été identifiées comme cible de mutation cancérigène.

La voie de signalisation p53/p14ARF/MDM2 P53 est un gène suppresseur de tumeur inactivé dans plus de 75% des CNPC Les mutations de p53 ont été liées à la réponse aux chimiothérapies à base de cisplatine et à la réponse à la radiothérapie. Sa mutation signe un mauvais pronostic. Des essais de thérapie génique réintroduisant le gène p53 sauvage ont permis d’inhiber la croissance de cancer du poumon. Ces thérapies ne sont pas encore bien mises au point.

3- régulation de l’apoptose Le gène PTEN


PTEN est une protéine/lipide phosphatase impliquée dans la promotion du système anti-apoptotique Bad/Bcl2 qui n’a pas encore fait l’objet d’essais thérapeutiques (16). La protéine kinase C Elle semble impliquée dans la prolifération cellulaire, l’angiogenèse, l’apoptose et la résistance aux médicaments. La principale thérapie ciblée en cours d’essai est ISIS 3521 qui est proposé en association à carboplatine-paclitaxel. Ce traitement est en phase III d’essais cliniques avec de bons résultats (17).       
    
4- Potentiel réplicatif illimité Activation de la télomérase

La télomérase est une DNA polymérase qui participe à l'allongement du télomère. La longueur du télomère diminue à chaque division cellulaire jusqu'à une longueur limite. L'activité télomérase est augmentée dans 85% des cancers rendant les cellules capables de se reproduire presque indéfiniment. La télomérase peut être une cible thérapeutique, puisque son inhibition peut induire une mort par apoptose indépendante de p53.

5- Phénotype invasif et métastasiant Métalloprotéases de la matrice extra-cellulaire (MMP)

Les MMP sont des enzymes impliquées dans la dégradation de la membrane basale épithéliale permettant aux cellules tumorales d’infiltrer le chorion sous-jacent. Les inhibiteurs des métalloprotéases actuellement en cours d’expertise sont le Prinomastat (AG 3340) et Néovastat. Les premiers résultats pour ces 2 molécules semblent négatifs en termes de réponse clinique et de survie (18).

6- angiogenèse VEGF

Le vascular endothelial growth factor est le principal facteur de croissance des cellules endothéliales dont il stimule la prolifération et la migration pour former de nouveaux bourgeons vasculaires. Le bevacizumab (Avastin) est un anti- VEGF actuellement prescrit dans les CNPC sauf les carcinomes epidermoides car il augmente le risque de saignement (19).

INTERETS DIAGNOSTIQUES


La connaissance des principales voies de la cancérogenèse bronchique a permis l’identification de biomarqueurs, est basée sur des techniques génétiques (DNA arrays, PCR, Rt-PCR, séquençage, FISH), épigénétiques, protéomiques (spectrométrie de masse, ELISA, IHC), métabolomiques (acides aminés, peptides, lipides), radiologiques et cliniques. L’individualisation de ces biomarqueurs permettrait un diagnostic précoce des CNPC à l’instar de l’hyper-expression de mi-ARN observée dans les stades initiaux de la carcinogenèse épidermoide. Les mutations des gènes de p53 et de K-ras pourraient également être détectées dans l’année avant le diagnostic d'une néoplasie pulmonaire. Ces mutations existent également dans la tumeur primitive. Il en est de même pour des instabilités génomiques découvertes par la méthode des microsatellites (2).

CONCLUSION


La meilleure connaissance de la carcinogenèse des CNPC est indispensable afin d’améliorer le diagnostic, le traitement et le pronostic de ces cancers qui demeurent la première cause de mortalité par cancer dans le monde. Les thérapies ciblées vont probablement révolutionner le pronostic de ces tumeurs et en améliorer la prise en charge


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