La tunisie Medicale - 2010 ; Vol 88 ( n°03 ) : 158 - 162
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Résumé

Prérequis: La maladie de Gaucher est une sphingolipidose d’expression très hétérogène, les données phénotypiques et génotypiques de cette affection sont peu connues au Maghreb, elles le sont encore moins pour les formes pédiatriques.
But: Analyse des particularités phénotypiques, évolutives et génotypiques d’une cohorte pédiatrique de la maladie de Gaucher dans la population Tunisienne.
Méthodes: étude rétrospective des données cliniques, paracliniques, thérapeutiques et évolutives d’une série pédiatrique atteinte d’une maladie de Gaucher..
Résultats: Vingt et un cas de MG ont été répertoriés (13 cas de type 1, cinq de type 3 et trois de type 2). Un tiers des patients de type 1 ont présenté les premiers symptômes avant l’âge de 1 an. Le phénotype clinique était sévère avec un score de sévérité élevé et un retentissement sur la croissance chez la moitié des malades. Une hypertension portale a été retrouvée chez huit patients. Trois patients de type 3 sont décédés avant la déclaration de l’atteinte neurologique.
Le phénotype clinique était intermédiaire entre la forme classique de type 2 et son variant périnatal létal. Trois patients sont traités par enzymothérapie substitutive et quatre par allogreffe de moelle osseuse avec de bons résultats.
Trois mutations dominent le spectre génotypique de la maladie de Gaucher, en dehors de la mutation N370S, les mutations L444P et RecNciI semblent plus fréquentes comparativement aux formes révélées à l’âge adulte.
Conclusions: Nos résultats confirment la sévérité particulière de la maladie de Gaucher se déclarant dans l’enfance; la plus grande fréquence des mutations corrélées aux formes sévères confortent cette hypothèse. La greffe de moelle osseuse a constitué une alternative thérapeutique efficace en l’absence de thérapie
enzymatique.

Mots Clés
Article

La maladie de Gaucher (OMIM : 230800) est une maladie génétique très hétérogène secondaire au déficit en ‚- Glucosidase acide lysosomale. Elle se traduit par une atteinte multisystémique de sévérité variable [1,2].
Trois phénotypes sont individualisés sur la base de la présence ou non et la progression de l’atteinte neurologique. Le type 1 ou forme non neuroneupathique est souvent considérée comme l’apanage de l’adulte bien que l’âge de début soit très variable. Ainsi, la maladie peut ne se manifester qu’à l’âge adulte ; ailleurs le pronostic vital peut être rapidement engagé à un âge précoce [1,2]. Soixante six % des patients colligés à l’international collaborative Gaucher group (ICGG) ont
présenté des symptômes avant l’âge de 20 ans; dont 40 % avant l’âge de 5 ans [3].
Les formes pédiatriques de la MG de type 1 (MG1) sont sévères; une organomégalie massive et un retard de croissance sont observés chez plus de la moitié des patients. Par ailleurs l’asthénie et les douleurs osseuses fréquemment observés peuvent affecter les performances scolaires et la qualité de vie des enfants les plus sévèrement atteints [4,5].
Les séries pédiatriques de la MG sont rarement rapportées dans la littérature ; peu de données sont connues sur le phénotype clinique et le spectre mutationnel de la MG pédiatrique dans les pays maghrébins. D’un autre côté, cette maladie reste confrontée au coût excessif de la thérapie enzymatique qui n’est pas toujours accessible. La greffe de moelle osseuse s’est imposée en Tunisie comme alternative thérapeutique pour les patients les plus sévèrement atteints en présence d’un donneur familial compatible.
Nous nous proposons dans ce travail de présenter les caractéristiques phénotypiques et génotypiques de la plus large série pédiatrique suivie au service de référence des maladies métaboliques héréditaires de Tunis.

PATIENTS ET MÉTHODES


Une étude rétrospective a été réalisée à partir des dossiers des patients atteints de la MG diagnostiqués dans l’enfance sur la période allant de 1988 à 2008 au service de pédiatrie de l’hôpital La Rabta de Tunis. Le diagnostic a reposé dans tous les cas sur la baisse de l’activité enzymatique de la ‚- glucosidase acide leucocytaire ; le dosage des marqueurs sériques et de l’activité enzymatique ont été réalisés au laboratoire de biochimie métabolique de l’hôpital Cochin de
Paris.
Une étude moléculaire a été réalisée après consentement des tuteurs légaux des patients. Les mutations N370S, L444P, ¢409H, 84 insG et l’allèle recombinant RecNciI ont été recherchées par PCR/RFLP et confirmées par séquençage direct. Ce choix s’est basé sur les résultats de l’étude préliminaire du spectre mutationnel d’une cohorte de patients tunisiens atteints[6].
L’analyse a porté sur l’évaluation clinique initiale et évolutive de la viscéromégalie, de la croissance staturopondérale et de la puberté ainsi que des paramètres biologiques hématologique et hépatique chez les patients traités et non traités. L’atteinte osseuse a été évaluée par radiologie conventionnelle, l’IRM du rachis et des fémurs réalisée chez quelques malades et par une ostéodensitométrie chez les enfants âgés de plus de 5 ans. Les scores de Zimran (severity score index SSI) et français ont été utilisés pour apprécier la gravité de la maladie [7,8].

Tableau n°1 :Caractéristiques Cliniques et Paracliniques des Patients de type 1



RÉSULTATS

Vingt et un cas de maladie de Gaucher, 14 garçons et 7 filles, ont été colligés à partir de 16 familles non apparentées. Il s’agit de 13 patients atteints du type 1, cinq du type 3 et trois patients atteints du type 2. La consanguinité a été notée chez 11 des 16 familles. En dehors des quatre familles multiplex dont deux à trois membres sont inclus dans la présente étude, une histoire familiale évoquant une MG est retrouvée dans 4 autres familles.
1- MG type 1 :
Parmi les 13 patients atteints de MG de type 1; deux enfants encore asymptomatiques ont été dépistés dans le cadre de l’enquête familiale. L’âge moyen de début des symptômes et au diagnostic était de 4.19 ± 3.93 ans et de 8.19 ± 4.73 ans, respectivement. Cinq patients /13 ont été diagnostiqués avant l’âge de 5 ans, 4 patients /11 ont présenté les premiers symptômes avant l’âge de 1 an et 8/ 11 avant 5 ans.
Une hépatosplénomégalie a représenté la circonstance de diagnostic chez la majorité des patients (10/11) ; des épisodes pseudo-ostéomyélitiques récurrents ont orienté le diagnostic chez un patient après la découverte d’une splénomégalie.
Des manifestations hémorragiques ont été notées chez 62 % des patients, une asthénie et des douleurs osseuses aigues ou chroniques sont relevées chez la moitié des malades. Une hépatosplénomégalie était retrouvée chez tous les patients. La splénomégalie était massive chez 82 % des patients. Alors qu’une hépatomégalie, légère à modérée, était notée chez tous les patients, une hypertension portale a été objectivée chez quatre patients en dehors de toute cirrhose éliminée histologiquement. Un patient a été diagnostiqué au stade de cirrhose compensée et une cardiomyopathie restrictive a compliqué l’évolution chez une patiente à l’âge de 3 ans. Quatre patients sur 11 avaient un retard statural et un retard pubertaire a été noté chez un patient sur deux en âge de puberté. Une anémie et une thrombopénie sont retrouvées chez 73 % des patients ; 5 patients sur 11 ont nécessité un support transfusionnel. Une diminution de la densité minérale osseuse a été objectivée chez trois des six patients explorés et trois patients ont développé des lésions d’ostéonécrose aseptique des têtes fémorales (1 patient) ou diaphysaires (3 cas). Le SSI et le score français étaient de 11/25 et de 3.4/15 respectivement.
Après un recul évolutif moyen est de 3.87 ± 2.85 ans (0.5-8
ans) ; deux patients sont décédés, par rupture post-traumatique
de la rate chez un patient et par une insuffisance respiratoire
aigue compliquant un traitement morphinique chez l’autre. Le
tableau 1 résume les paramètres biologiques initiaux.
2- MG type 3 :
Le phénotype clinique était sévère chez tous les patients classés MG type 3, avec un début précoce des premiers symptômes avant la 2 ème année de vie, une organomégalie massive chez tous les patients et une hypertension portale documentée chez trois cas et présumée chez deux autres patients. Un syndrome hépatopulmonaire et une rupture de varices oesaphagiennes a causé le décès chez un patient à l’âge de trois ans. La splénectomie réalisée chez trois patients a précipité l’aggravation rapide de l’atteinte osseuse et de l’atteinte hépatique avec issue fatale à l’âge de sept ans chez deux s?urs et l’atteinte neurologique avec survenue de convulsions et de retard mental chez la 3ème patiente à l’âge de 8 ans. L’atteinte neurologique précoce était d’emblée présente à l’âge de 16 mois
chez un autre patient constituée d’un retard du langage et d’un strabisme fixé bilatéral, quoique apparu dans les suites d’un traumatisme crânien à l’âge de neuf mois et d’une hypercyphose dorsolombaire.
3- MG type 2 :
Trois patients appartenant à deux familles non apparentées présentaient un phénotype intermédiaire entre une MG type 2 classique et son variant périnatal. Une cholestase néonatale avec splénomégalie massive sans intervalle libre et un syndrome d’activation macrophagique ont révélé la maladie dans une famille ; Le décès est survenu suite à une atteinte hépatique et pulmonaire sévère sans qu’aucune dégradation neurologique ne soit décelée jusqu’à l’âge de cinq mois. Une
ichtyose néonatale a précédé la dégradation neurologique chez le 3ème patient avec une issue fatale à l’âge de quatre mois par une atteinte bulbaire sévère traduite par des apnées et des pneumopathies d’inhalation.
4- Thérapeutique :
trois patients ont bénéficié d’une enzymothérapie substitutive par Cérézyme*. Quatre malades ; trois de type 1 et un de type 3 âgés en moyenne de 10.75 ans ; ont été traités par transplantation médullaire à partir d’un frère HLA compatible. Quatre patients ont été splénectomisés, avant l’allogreffe de moelle osseuse et devant une résistance au traitement enzymatique substitutive chez un patient. Les tableaux 2 et 3 résument l’évolution des différents paramètres cliniques et paracliniques des patients traités.

Tableau n°2 :
Caractéristiques cliniques et Génotype des patients traités



Tableau n°3 :Evolution des paramètres biologiques et de la densité minérale osseuse sous traitement



L’étude génétique a concerné 14 familles ; le tableau 4 illustre le spectre mutationnel retrouvé sur cette série. Une mutation est retrouvée sur 78 % des allèles. La mutation N370S représente 50 % allèles, suivie par la mutation L444P (32 % des allèles) et l’allèle recombinant Rec NciI (21.5 % des allèles). Le tableau 4 indique le spectre génotypique et le phénotype correspondant dans cette série.

Tableau n°4 :
Distribution des Génotypes et corrélation génotype/ phénotype



DISCUSSION

Notre série comprend la plus large cohorte tunisienne d’enfants atteints de la MG, en effet parmi les 84 patients colligés à travers une étude multicentrique tout phénotype compris, vingt neuf patients MG 1 ont été diagnostiqués dans l’enfance alors que 19 seulement ont été diagnostiqués à l’âge adulte (données non publiées). Ceci rejoint les données du registre international de la MG, qui à travers 2600 patients répertoriés, 66 % ont été diagnostiqués avant l’âge de 20 ans[4]. Le diagnostic a été établi avant l’âge de 15 et 10 ans, respectivement chez 44 et 30 % des patients français suivis par le CETG[8]. Il semblerait que les formes adultes soient sous diagnostiqués en Tunisie du fait d’une sévérité moindre du phénotype ne motivant pas le recours aux soins.
Malgré un âge de début des symptômes comparable à celui retrouvé dans la série française [9], le délai diagnostique plus long a fait que le diagnostic a été établi à un âge plus avancé (8.19 ans) que celui rapportée par la majorité des séries pédiatriques [10]. Soixante douze % de nos patients (8/11) ont déclaré les premiers signes de la maladie avant l’âge de 5 ans. Plusieurs auteurs ont insisté sur la sévérité des formes révélées chez l’enfant[11,12]. Le jeune âge au moment du diagnostic, représente pour Zimran un critère majeur de gravité [7]. Sidransky et al ont souligné l’importance d’un diagnostic précoce avant la survenue de complications graves et irréversibles[13]. Beutler et al recommandent de traiter tous les enfants dont le diagnostic est porté avant l’âge de 6 ans[11].
Le phénotype clinique de notre série est particulièrement sévère comme le démontrait les scores de sévérité supérieurs à ceux observés dans la série française et la proportion plus importante (50 %) d’enfants ayant un retard de croissance (30 et 24 % dans les séries de Zevin et Caubel ) [9,14]. L’hypertension portale, complication plus fréquemment observée dans le type 3, a été notée chez 36 % de nos patients de type 1 et tous les patients de type 3. Elle peut exister même
en l’absence de cirrhose ce qui a été démontré chez quatre de nos patients[15-17]. Cette complication associée ou non à une insuffisance hépatique rend le pronostic péjoratif, trois patients parmi cinq sont décédés d’une insuffisance hépatique ou d’une rupture de varices oesophagiennes dont deux avaient été splénectomisés. Une hépatite fibrosante liée à la maladie de Gaucher peut évoluer pour son propre compte malgré le traitement enzymatique bien conduit [18]; en effet une évolution fatale a été rapportée chez quelques patients traités au décours de la transplantation hépatique[7-18], Un de nos patients traité tardivement au stade de cirrhose avec insuffisance hépatique débutante a bien évolué sous CEREZYME* ; l’HTP a bien évolué chez les quatre patients greffés.
L’homozygotie pour la mutation L444P, retrouvée chez quatre de nos patients s’est associée à une atteinte viscérale sévère et précoce mais sans atteinte neurologique jusqu’au décès. Ce génotype est habituellement associé au type IIIA norbottnien et dans d’autres populations à un phénotype sévère et une paralysie oculomotrice de l’horizontalité (type IIIB) [1,2]. Cependant en l’absence d’une évaluation neuroophtalmologique spécialisée, on ne peut être certain de l’existence d’anomalies oculomotrices frustes ou d’une évolution vers une atteinte neurologique si la survie avait été plus prolongée. Des patients de phénotype similaire d’origine Turque et Roumanaise ont été rapportés[19,20].Par ailleurs 25 % des patients ayant ce génotype sont classés type 1 dans le registre mondial [21,22]. Alpan et al à travers une revue de 32 patients homozygotes L444P, ont décrit des tableaux cliniques variables depuis une atteinte systémique et/ou neurologique
précoce aboutissant au décès précoce à des formes paucisymptomatiques, une atteinte neurologique minime et des capacités cognitives normales. En dehors des gènes modificateurs potentiellement responsables, certains facteurs
environnementaux peuvent avoir un impact sur la progression de la maladie[23]. C’est ainsi que l’épilepsie et le ralentissement cognitif ont été précipités par la splénectomie chez une patiente et qu’un traumatisme crânien a été le facteur aggravant du tableau neurologique avec apparition secondaire d’un strabisme fixé chez un autre patient.
L’âge de survenue des anomalies oculomotrices et de l’épilepsie est variable et peut aller jusqu’ à la fin de l’enfance, il est ainsi recommandé que les enfants porteurs de cette mutation soient évalués périodiquement sur le plan neuro-ophtalmologique avant de conclure qu’il s’agit d’une MG type 1[23].
Le génotype N370S/ RecNciI est le génotype le plus fréquemment rencontré dans cette série pédiatrique, l’allèle complexe RecNciI, considéré comme plus sévère que la mutation L444P, n’a été retrouvé que chez un seul patient adulte tunisien atteint d’une forme viscérale sévère associée à la maladie de Parkinson (données non publiées). L’homozygotie N370S retrouvée dans une seule famille de notre série a été par
contre retrouvée chez six adultes non apparentés parmi 12 explorés ; ceci apporte un argument de plus de la sévérité des formes pédiatriques.

CONCLUSION

L’étude de cette série a confirmé que la maladie de Gaucher est sévère chez l’enfant et que la corrélation génotype phénotype est imparfaite. Les phénotypes cliniques et les génotypes entre les patients diagnostiqués dans l’enfance et les patients dont la maladie ne s’est déclarée qu’à l’âge adulte sont différents. Par ailleurs, il semblerait exister des phénotypes intermédiaires parmi les formes neurologiques de la MG. L’analyse de l’histoire naturelle de tous les patients diagnostiqués dans l’enfance d’une part et celle des patients diagnostiqués à l’âge adulte d’autre part est en cours; elle permettra certainement de mieux tracer le phénotype clinique tunisien de la maladie de Gaucher en vue d’établir un algorithme thérapeutique décisionnel adapté au contexte économique du pays. De même
l’étude génotypique à plus grande échelle actuellement réalisée en Tunisie permettra de mieux étudier la corrélation génotype phénotype.

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