La tunisie Medicale - 2017 ; Vol 95 ( n°012 ) : 229-231
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Résumé

Introduction :Le gène de fusion bcr-abl est le marqueur des cellules tumorales dans la leucémie myéloïde chronique (LMC).La quantification du transcrit bcr-abl est le standard international de suivi des patients atteints de Leucémiemyéloïde chronique.
But : Nous rapportons les résultats du suivi moléculaire de tous les patients tunisiens suivis pour leucémiemyéloïde chronique et traités par les inhibiteurs de tyrosine kinase
Méthodes : Entre juin 2003 et décembre 2014,708  patients tunisiens suivis pour LMC ont bénéficiéd’une quantification du transcrit bcr-abl par PCR en temps réel utilisant la technologie taqman.
Résultats : 567 patients(80%) ont achevé une réponse optimale selon les critères de l’EuropeanLeukemiaNet 2013 .La réponse moléculaire était de type 4Log (RM4 )chez 38% des patients et de type 4.5log (RM4.5  ) chez 13% des patients. 141 patients (20%) étaient en échec thérapeutique.
Conclusion : Nos résultats confirment l’efficacitéd’un traitement ciblé par inhibiteur de tyrosine kinase pour le traitement des patients .La PCR quantitative est utile pourdefinir le niveau de réponse selon les recommandations internationales.

Mots Clés
Article



INTRODUCTION
La leucémiemyéloïde chronique (LMC)  est une hémopathie maligne appartenant au groupe des syndromes myéloproliferatifs.Elle est caractérisée par une anomalie génétique acquise :le gène hybride bcr-abl issu de la translocation réciproque entre les chromosomes 9 et 22,t(9 ;22)(q34 ;q11)[1]. La protéinechimérique,codée par bcr-abla une activité tyrosine kinase constitutivement dérégulée responsable de la transformation leucémique.Cette hémopathie constitue de nos jours un modèle en oncohematologie car elle a bénéficié d’une thérapie ciblée :les inhibiteurs de tyrosine kinase (ITK) dont le chef de file est l’imatinib, qui a transformé son pronostic (2).En effet avant l’ère des ITK,la LMC avait une évolutiontriphasique et la maladie  se transformait inéluctablement en leucémieaigüe après 3 à 5 années d’évolution. Depuis l’utilisation des ITK, 95% des patients  sont en vie au-delà de 15ans de suivi (3).Cette thérapie ciblée a permis une révision globale des critères de réponse au traitement.La quantification du transcrit bcr-abl par PCR quantitative est le standard international de suivi des patients atteints de LMC et permet d’adapter la stratégiethérapeutique (4).
Nous rapportons les résultats du  suivi moléculaire des patients tunisiens atteints de LMC.

METHODES
Notre étude est une analyserétrospective  des résultatsmoléculaires de tous les patients tunisiens atteints de LMC diagnostiqués entre juin 2003 et décembre 2014.Pour chaque patient un prélèvement de sang au diagnostic permet de rechercher le transcrit bcr-abl par RT-PCR multiplexe en vue de confirmer le diagnostic et d’identifier le variant bcr-abl .En effet selon la localisation des points de cassure au sein des gènes BCR et ABL, différentsisoformesbcr-abl sont générés. L’identification du variant bcr-abl est une étape capitale du diagnostic de LMC et permet d’assurer un suivi fiable de la maladie résiduelle. Après l’administration des ITK des prélèvementsséquentiels sont effectués tous les 3 à 6 mois et permettent d’apprécier la charge tumorale par quantification du transcrit bcr-abl par PCR Quantitative utilisant la technologie taqman et en prenant abl comme gène de référence. Les résultats sont fournis sous forme de ratio bcr-abl /abl .Depuis 2009, cette quantification est effectuée sur l’échelleinternationale. En 2013 l’ELN (Europeanleukemia Net), réseau d’experts internationaux a permis de définir la réponse optimale et l’échecthérapeutique aux inhibiteurs de tyrosine Kinase ,ces situations correspondent à des niveaux de réponse achevés dans des délais précis ainsi la réponse optimale se définit par l’achèvement d’une réponsehématologique complète à 3 mois de traitement ,une réponsecytogénétiquedéfinie par la disparition des mitoses Philadelphie positive au caryotype médullaire à 6 mois de traitement et une réponsemoléculaire majeure (RMM)définie  par un ratio bcr-abl/abl ≤ 0.1%  à 12 mois de traitement.En l’absence de ces critères le patient est considéré en échec thérapeutique.
RESULTATS
Entre juin 2003 et décembre 2014 ,708 patients tunisiens ont été diagnostiqués LMC ,390 étaient de sexe masculin et 318 de sexe féminin.Ce qui correspond à une incidence annuelle de 0.6nouveaux cas /100 000 habitants. La maladie était en phase chronique, accélérée et blastique chez 93%, 4% et 2% des patients respectivement.
L’âgemédian au diagnostic était de 42 ans ,70 patients (10%) avaient plus de 65 ans et 42 patients (5%) avaient moins de 18 ans.La médiane des leucocytes au diagnostic était de 163 000/mm3  (40 – 300 000).
La   recherche du transcrit bcr-abl est revenue positive chez tous les patients objectivant l’isoforme b3a2 chez 52%,b2a2 chez 46% et 2% avaient des variants rares (e1a2,e13a3,e6a2,e19a2).
La quantification du transcrit bcr-abl sur l’échelle internationale a permis de classer ces patients selon les recommandations de l’ELN 2013, 80% des patients avaient un ratio <0.1% ce qui définit la réponsemoléculairemajeure. 20% des patients étaient en échecthérapeutique. 38 % des patients étaient en réponsemoléculaire 4Log (RM4 )définie par un ratio bcr-abl/abl ≤ 0.01%  ,13% étaient en réponse 4.5Log (RM4.5 ) définie par un ratio  ≤ 0.003%.
DISCUSSION
L’efficacité spectaculaire des inhibiteurs de tyrosine kinase  dans le traitement de La LMC a fait que la prévalence de cette hémopathie ne cesse d’augmenter à travers le monde (5).
Nos résultats ont conclu à une incidence annuelle de 0.6 /100 000habitants  qui est en deçà de l’incidence annuelle rapportée dans le monde qui est de 1.5 /100 000 habitants(6) ceci peut êtreexpliqué par un sous diagnostic puisque la LMC est une maladie insidieuse et la découverte de cette hémopathie est souvent fortuite à l’occasion d’un hémogramme systématique.
En Tunisie l’âgemédian au diagnostic est de 42 ans ce qui est inférieur à la médiane d’âge rapportée en occident estimée entre 60 et 65 ans selon les ethnies [7,8].Les données de la littérature montrent un âge plus précoce de diagnostic dans les pays en voie de développement(7).Les différencesrégionales en terme d’âge au diagnostic suggère la présence de facteurs environnementaux qui impactent le modèle de la LMC .L’exposition aux pesticides a été considéré un facteur étiologique potentiel mais la confirmation n’est pas encore établie (9).
L’analyse du variant bcr-abl chez nos patients trouve l’isoforme P210 chez  98% des patients ce qui est conforme aux données de la littérature (10) d’autres variants plus rares sont retrouvés à des fréquences faibles (11).Cette étape d’identification du transcrit bcr-abl au diagnostic est capitale pour assurer un suivi fiable de la maladie résiduelle par PCR en temps réel (12).
La majorité de nos patients ont été diagnostiqués en phase chronique ce qui est concordant avec les résultats rapportés dans la littérature (13).
Le suivi moléculaire de nos patients par PCR quantitative  a confirmé l’efficacité spectaculaire des ITK puisque 80% de nos patients ont achevé au moins la réponsemoléculaire majeure (RMM).Selon les résultats de l’étude IRIS ce niveau de réponse garantit sastabilité ,réduit le risque de progression et assure une survie prolongée (14). Selon les recommandations ELN 2013,en l’absence de RMM à 1 an de traitement, les patients sont considérés en échec thérapeutique et doivent bénéficier du traitement par les  ITK de deuxième génération qui permettent de rattraper une majorité de ces patients (15). Les RM4 et les RM4.5 définissent les réponses moléculaires profondes et permettent d’espérer la guérison et l’arrêt de traitement (16).
Les 20 % de nos patients considérés en échecthérapeutique ont bénéficiéavant d’envisager les ITK de deuxièmeligne,d’une recherche de mutation du domaine tyrosine kinase de bcr-abl qui est à ce jour le mécanisme de résistance le mieux documenté (17). Une mutation était présente chez 28 patients (20%) .Seulement10patients (1.4%)  avaient la T315I qui est réfractaire aux ITK de 1ère et 2èmegénération (18).
Nos résultats confirment l’efficacité  du traitement ciblé par les ITK de première génération qui ont transformé l’évolution de la LMC dans le monde .L’évolution de nos patients sous traitement est conforme à ce qui est rapporté dans d’autres ethnies (18).

Références
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  2. Kantarjian H,o’brien,jabbour S&al. Improved survival in chronic myeloid leukemia since the introduction of imatinib therapy:a single institution historical experience.2Blood.2012;119:1981-1987
  3. KantarjianHm,tlpaz M,O’Briens,et al.Survival benefit with imatinibmesylate versus interferon alpha based regimens in newly diagnosed chronic phase chronic myeloid leukemia.Blood.2006;108:1835-40
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  7. Mendizalbal AM,Younes N,Levine PH: Geographic and income variations in age at diagnosis and incidence of chronic myeloid leukemia.2015 Int .JHematol;27:33-7
  8. Mc Nally RJ, Rowland D, Roman E, et al. Age and sex distributions of hematological malignancies in the UK. Hematol.Oncol.1997; 15 :173-89
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