La tunisie Medicale - 2017 ; Vol 95 ( n°07 ) : 477-481
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Summary

Background:the antiglaucomatous treatments interact with the ocular surface and can induce its alteration which may affect the therapeutic results
Aim : to describe the interactions between the ocular surface and anti-glaucoma medications and to propose practical attitudes to prevent and manage this issue.
Methods: a retrospective study about 100 patients with a primary opened angle glaucoma treated with anti-glaucomatous drops containing preservatives. We performed an exhaustive examination of the ocular surface with fluorescein instillation to search superficial punctuate keratitis and to evaluate the break up time. All patients had a Schirmer test I.
Results: our patients were under monotherapy in 46% ,two medications in 36%, three medications in 11% and four medications in 7% .Beta-blockers were statistically related to the conjunctival hyperaemia (p = 0.014), BUT alteration (p = 0.001) and Schirmer test ≤ 5 mm (p = 0.0001). Prostaglandin analogues were statistically related to a Schirmer test ≤ 5 mm (p = 0.02). The use of more than two anti-glaucomatous medications was linked to the severity of the clinical signs.
Conclusions: anti glaucoma drops affect the ocular surface through several mechanisms: allergic reaction, direct and indirect toxicity of the active agents as well as their preservatives. The risk is increased by the prior ocular surface abnormalities in these patients. This disease influences the quality of life and leads to poor adherence to treatment.

Key - Words
Article

Introduction
Le glaucome est une maladie chronique qui constitue la troisième cause de cécité dans les pays développés après la dégénérescence maculaire liée à l’âge et la rétinopathie diabétique (1).
Le traitement médicalest le plus souvent indiqué de première intention. Il est susceptible de provoquer une véritable maladie de la surface oculaire. Les facteurs de risque de cette atteinte sont essentiellement la durée prolongée du traitement, les associations médicamenteuses, la présence de conservateurs et l’âge souvent avancé des patients ayant fréquemment une atteinte préalable de la surface oculaire.
La gêne ressentie par le patient retentit sur sa qualité de vie et son observance au traitement .En effet, l’intolérance locale représenterait la 3ème cause de mauvaise observance (1,2).
Le but de notre travail est d’étudier les interactions entre la surface oculaire et les anti-glaucomateux et de proposer des conduites pratiques permettant de prévenir et de gérer ce problème.
Méthodes
Il s’agit d’une étude rétrospective portant sur 100 patientsporteurs d’un glaucome primitif à angle ouvert, traités par des collyres anti-glaucomateux contenant des conservateurs colligés au service d’ophtalmologie de l’hôpital des forces de sécurité intérieure.
Nous avons procédé à un interrogatoire minutieux inspiré du questionnaire de l’Ocular Surface Disease Index (OSDI)à la recherche de signes en faveur d’une maladie de la surface oculaire et préciser leur sévérité.
L’examendes annexes et de la surface oculaire a compris l’évaluation del’état des paupières, de la fonction meibomienne,du degré d’hyperhémie conjonctivale et la recherche de plis conjonctivaux classés selon la classification de Lipcof.
Nous avons procédé à l’instillation de fluorescéine chez tous nos patients à la recherche d’une kératite ponctuée superficielle (KPS) classée selon l’échelle d’Oxford,et afin d’évaluer le break up time (BUT).
Tous nos patients ontégalement bénéficié d’un test de SchirmerI.L’obtention au test de Schirmer d’un résultat ≤5 mm après 5 min, l’existence de KPS et de plis de la conjonctive constituent des signes de sévérité du syndrome sec.
L’étude  statistique a été réalisée par le logiciel SPSS (version 21). Toutes les données quantitatives ont été exprimées en moyenne et les variables qualitatives en pourcentages analysés en utilisant le test de Chi-2. Les comparaisons des moyens ont été effectuées en utilisant le test t de Student.
La corrélation entre les variables continues a été analysée à l'aide de l’analyse  de Pearson. Les valeurs de P ˂0,05 ont été considérées comme statistiquement significatives

Résultats
L’âge moyen des patients a été de 63ans variant entre 56 ans et 82 ans avec un sex ratio de 1.94 (66 hommes et 34 femmes).55% de nos patients étaient hypertendues et 32% diabétiques. Les antécédents de blépharite ont éténotés dans 13% des cas. La durée moyenne d’évolution du glaucome primitif à angle ouvert étaitde 6 ans. 46 % des patients étaient sous monothérapie, 36% sous bithérapie, 11% sous trithérapie et  7% sous quadrithérapie. Les molécules utilisées sont résumés dans letableau 1.30% des malades recevaient des agents mouillants.
L’interrogatoire a révélé des signes irritatifs dans  5% des cas et intermittents dans 16% des cas et absent dans 79% des cas.
L’examen  des  paupières  a  retrouvé  une  blépharite  dans  17%  des  cas.  Le  pli conjonctival a été classé Lipcof 1 dans 97% des cas et Lipcof 2 dans 3% des cas avec  une  hyperhémie  conjonctivale  chez  27%  des  patients.  La  présence  d’une KPS a été notée dans 25% des cas et classée selon Oxford I dans 92% des cas.
Le BUT était altéré dans 45% des cas. Le test de Schirmer est pathologique dans 100% des cas, il est supérieur à 5 mm à 5 min pour 37.3% et inférieur ou égal à 5mm dans 62.7% des patients.
Chez  nos  patients,  le  syndrome  sec  a  été  observé  surtout  avec  les béta-bloquants,  les  analogues  des  prostaglandines  et  lors  d’associations médicamenteuses. En effet, en ce qui concerne les patients sous prostaglandine, la symptomatologie a été souvent intermittente (76%), le pli conjonctival a été Lipcof  1  dans  97%  des  cas,  le  BUT  a  été  altéré  dans  22%  des  cas  et  la  KPS essentiellement Oxford I a été retrouvée dans 16% des cas. Sous beta bloquants, le pli conjonctival a été Lipcof 1 dans 100% des cas, le BUT a été altéré dans 45% des cas et la KPS a été classée Oxford I dans 18% des cas. Pour nos patients sous inhibiteurs de l’anhydrase carbonique, les anomalies de surface ont rarement été mises en évidence alors qu’en association avec les béta-bloquants, il y a eu une aggravation du syndrome sec (tableau 2).
Les signes fonctionnels n’étaient pas significativement associés au type de la monothérapie. Les béta bloquants étaient statistiquement liées à la survenue d’hyperhémie conjonctivale (p=0.014), à l’altération du BUT (p=0.001) et à un test de Schirmer ≤ 5 mm (p=0.0001). Les analogues de prostaglandines étaient statistiquement liés à un test de Schirmer ≤ 5 mm (p=0.02).l’utilisation des inhibiteurs de l’anhydrase carbonique n’est liée à aucun signe clinique.
En cas de trithérapie et de quadrithérapie, les anomalies de la surface oculaire étaient souvent présents et sévères (tableau 2).Leur utilisation est statistiquement liée à la présence de signes de sévérité du syndrome sec (p=0.001).
Discussion et conclusion
Les anomalies de la surface oculaire constituent un problème courant chez les  patients traité par des anti-glaucomateux. En effet, pour plusieurs auteurs, elles  seraient présentes dans plus de 40 % des cas (tableau 3) (2-6). Ces anomalies  varient de quelques altérations du film lacrymal ou inconfort oculaire jusqu’à une véritable sclérose post-inflammatoire.
Sur le plan physiopathologique, plusieurs mécanismes ont été décrits (7,8). L’hypersensibilité retardée de type IV, rarement l’hypersensibilité immédiate de  type I sont impliquées dans 3 à 10% des atteintes (7). Elles donnent des  symptômes difficiles à relier à la médication instillée et peuvent survenir après  plusieurs mois d’utilisation alors que le produit était bien supporté jusqu’alors.
Les lésions provoquées sont essentiellement palpébrales à type de blépharites et d’eczéma de contact.
Le deuxième mécanisme est la toxicité qui résulte des propriétés cytotoxiques  pures de ces traitements, de leur pH, de leur osmolarité ou même après leur  photosensibilisation (2). Ces phénomènes aboutissent à une nécrose des cellules  cornéo-conjonctivales ou à une dégénérescence par apoptose donnant une  infiltration permanente de la conjonctive par des cellules inflammatoires et des  fibroblastes (2).
La symptomatologie qui s’en suit peut apparaitre dès le premier contact, à la  différence des réactions immunologiques qui demandent une sensibilisation  préalable. Cependant, le plus souvent, les signes apparaissent après une dose  cumulée, plusieurs semaines, mois ou même années d’utilisation. Ils peuvent  également n’apparaitre que sur des surfaces oculaires déjà altérées.
Les agents conservateurs constituent un autre élément déterminant dans la  physiopathologie (2,8). Ces molécules empêchent la contamination microbienne  d’un flacon après son ouverture et évitent la dégradation du produit actif.
Cependant, même à de faibles concentrations, ces conservateurs ne sont pas  anodins et peuvent être responsablesde modifications cellulaires conjonctivales.
Les ammoniums quaternaires et en particulier le chlorure de benzalkonium (BAC)  sont les conservateurs les plus utilisés dans les collyres. Le BAC entre dans la  composition de la quasi-totalité des collyres anti-glaucomateux et est directement cytotoxique pour les cellules épithéliales. De plus, à cause de ses  propriétés de surfactant, il entraine une sécheresse oculaire qualitative.
Les collyres hypotonisants sont souvent très longtemps tolérés par les patients  malgré les altérations cliniques importantes de la surface oculaire. La diminution  de la sensibilité cornéenne due à ces traitements contenant des conservateurs  pourrait expliquer en partie cette discordance entre l’absence de symptômes et les altérations tissulaires (9). Le BAC est directement incriminé dans l’altération  de la sensibilité cornéenne en bloquant la fonction du canal calcique présent à la  surface de l’axone. De même, Baratz et Martone ont démontré, grâce à des  études morphologiques, une diminution significative du nombre et de la densité  des plexus nerveux cornéens sous-épithéliaux chez les patients traités avec des  collyres contenant des conservateurs (10,11).
Tous ces mécanismes sont incriminés dans la survenue de modifications au  niveau de la cellule conjonctivale à type de surexpression de marqueurs  inflammatoires ou de leurs récepteurs, de diminution de l’activité des cellules à  mucus ou encore de production de radicaux libres entrainant l’apoptose (12,13).
D’autre  part,  La  population  des  patients  glaucomateux  est  prédisposée  à développer  une  pathologie  de  surface  indépendamment  de  la   toxicité médicamenteuse  car  il  s’agit  souvent  de  sujets  âgés  avec  des  troubles  de  la surface oculaire préexistants. En effet, après 65 ans, environ 14.4% des patients ont un syndrome sec oculaire (14). D’ailleurs, dans notre série, nous avons trouvé
des  antécédents  de  blépharite  dans  13%  des  cas  avec  un  syndrome  sec  dans 15% des cas.
D’autre part, la qualité de la surface oculaire interfère avec le traitement du  glaucome. En effet, La symptomatologie du syndrome sec altère la qualité de vie de ces patients et aboutit à une mauvaise observance du traitement (3éme  cause) (2,15-17), la perte de son efficacité et donc sa modification. Ceci a été le cas chez 38% des patients, selon Van Went et al (1). Dans notre série, nous avonsété amenés à modifier le traitement dans 15 cas avec un changement de collyre dans 4 cas, indication d’un traitement par laser dans 6 cas et d’un traitement  chirurgical dans 5 cas. D’autre part, les anti-glaucomateux et leurs conservateurs, surtout en cas de multi-thérapies, peuvent influencer les  résultats du traitement chirurgical par l’inflammation conjonctivale chronique et  la réponse cicatricielle augmentée aboutissant  à une fibrose de la bulle de  filtration et donc à un échec de la chirurgie filtrante(2,15,16).
Alors quelles recommandations découlent de l’étude de l’interaction complexe  entre le traitement anti-glaucomateux et la surface oculaire ?
- D’abord, l’évaluation minutieuse et systématique de la surface oculaire est indispensable avant la mise sous traitement et pendant le suivi de tout  patient glaucomateux.
- Dans le choix du traitement, il faut opter pour les conservateurs les moins  toxiques (Purite®, SofZia®,Polyquad®)(18) ou mieux les collyres sans  conservateurs (monodose ou flacons spéciaux) dont le nombre ne cesse d’augmenter (19).
- Il faut également préférer les collyres  efficaces sur 24 heures ou encore les associations fixes qui permettent de réduire cette exposition toxique.
- Il faut guetter et traiter précocement une pathologie de surface associée par l’utilisation de substituts lacrymaux permettant une compensation du manque ou de la mauvaise qualité des larmes et une dilution des facteurs inflammatoires. Les insuffisances meibomiennes et les blépharites peuvent être  gérées  dans  un  premier  temps  par  l’hygiène  palpébrale  et  les lubrifiants contenant éventuellement des lipides.
- En cas d’inefficacité ou de forme sévère, un traitement antibiotique local voire général (des cyclines par voie orale) peut être utile.
- Grace au progrès dans la compréhension de la physiopathologie des pathologies de surface, le rôle primordial de l’inflammation est actuellement bien établi. Le traitement des formes sévères fait appel aux collyres anti-inflammatoires non stéroïdiens sans conservateurs,  corticoïdes à faible pénétration intraoculaire ou ciclosporine A.
- Les réactions allergiques aiguës parfois spectaculaires et les phénomènes  allergiques chroniques participant à l’entretien du cercle vicieux  inflammatoire et doivent également être traités (2).
- On peut avoir recours aux IAC par voie orale pour passer un cap difficile d’atteinte sévère de la surface oculaire.
- Le laser est une autre alternative intéressante pour réduire la part  médicamenteuse de l’atteinte de la surface oculaire (20).
- La préparation de la surface oculaire à la chirurgie filtrante est un élémentclé  dans  le  succès  de  la  chirurgie.  On  préconise  l’arrêt  des  collyres conservés  avec  un  relais  par  un  traitement  hypotonisant  per  os  et l’association  d’un  traitement  anti-inflammatoire  non  stéroïdien  voire stéroïdien  afin  de  réduire  l’inflammation  de  la  surface  oculaire  en préopératoire.  Cette  chirurgie  s’effectuera  au  mieux  à  l’aide d’antimétabolites (Mitomycine C) surtout en cas de multi-thérapie.
Les  traitements  anti-glaucomateux  engendrent  des  altérations  variables  de  la surface oculaire et cette dernière influence la prise en charge thérapeutique du glaucome.  Malgré  ces  interactions  complexes,  La  préservation  de  la  surface oculaire  est  possible  dans  la  prise  en  charge  au  long  cours  du  glaucome, moyennant  une  bonne  gestion  des  bénéfices  et  des  risques  des  différentstraitements.
Nous  devons  donc  retenir  que  l’appréciation  de  la  surface  oculaire  fait  partie intégrante de l’examen du glaucomateux.
Les tableaux :
Tableau 1 : répartition des patients selon le traitement médical

BB : Bétabloquants
PG : Analogues de prostaglandine
IAC : Inhibiteurs de l’anhydrase carbonique
ALPHA2 : Analoguesde l’alpha 2 mimétiques

Tableau 2: répartition des symptômes et des données de l’examen clinique selon le traitement médical en cours

BB : Bétabloquants
PG : Analogues de prostaglandine
IAC : Inhibiteurs de l’anhydrase carbonique
ALPHA2 : Analoguesde l’alpha 2 mimétiques

Tableau 3 : incidence des anomalies de la surface oculaire chez les patients traités par des  anti-glaucomateux

 

 



 

Reference
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