La tunisie Medicale - 2011 ; Vol 89 ( n°02 ) : 188 - 191
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Résumé

Prérequis : L’ochronose ou alcaptonurie, est une maladie héréditaire autosomique récessive rare. Elle est due à l’absence de l’acide homogentisique-oxydase conduisant à l’accumulation d’acide homogentisique dans les tissus.
But : Rapporter une nouvelle observation d’alcaptonurie
Observation : Il s’agit d’un homme âgé de 49 ans consulte pour des lombalgies chroniques de type mécanique évoluant depuis 4 ans d’aggravation progressive associées à des gonalgies bilatérales. Il est marié de sa cousine et père de 4 filles, ses parents sont cousins germains. L’examen clinique trouve une hyperpigmentation cutanée et une raideur lombaire. Le bilan biologique montre une créatininémie à 190 μmol/L et une vitesse de sédimentation <10 mm.
La radiographie standard objective des calcifications discales dorsolombaires étagées, des ponts inter-somatiques antérieurs et des signes de gonarthrose bilatérale sans signes de chondrocalcinose articulaire. Le diagnostic d’alcaptonurie a été suspecté devant le noircissement des urines à la lumière et confirmé par le dosage de l’alcaptonurie. Le patient a été traité symptomatiquement. L’enquête familiale a révélé l’atteinte de sa fille de la même maladie avec la notion de noircissement des urines. Elle est âgée de 12 ans et elle est asymptomatique sur le plan ostéoarticulaire.
Conclusion : L’alcaptonurie est à l’origine d’une arthropathie dégénérative pouvant mettre en jeu le pronostic fonctionnel. Le diagnostic précoce et le dépistage de cette erreur innée du métabolisme par analyse moléculaire et étude génétique prennent alors un grand intérêt, notamment pour le conseil génétique.

Mots Clés
Article

L’ochronose, ou alcaptonurie, est une maladie héréditaire autosomique récessive rare touchant entre 1/250000 et 1/1million naissances [1]. Elle est due à une absence de l’acide homogentisique-oxydase (EC 1.13.11.5) sur la voie de catabolisme de la phényl-alanine et de la tyrosine conduisant à l’accumulation dans les tissus d’acide homogentisique (alcaptone) [1, 2]. Des cas d’ochronose exogène par argyrisme ou par exposition prolongée à la lévodopa, à l’hydroquinone, aux phénols, au mercure et l’acide picrique ont été rapportés [1- 3]. Le diagnostic positif est basé sur la triade : arthrite dégénérative en particulier les calcifications discales étagées intéressant essentiellement le rachis lombaire, la pigmentation ochronotique et le noircissement des urines à la lumière [4-7].
La confirmation diagnostique est obtenue par le dosage de l’acide homogentisique urinaire [3].
Le traitement est essentiellement symptomatique. Cependant, la nitisinone a montré récemment une diminution de l’acide homogentésique [8].

OBSERVATION

Nous rapportons le cas d’un homme âgé de 49 ans, aux antécédents marqués par une hypertension artérielle, une hypertriglycéridémie et une insuffisance rénale chronique d’origine interstitielle confirmée par ponction biopsie rénale en 1998. Il consulte pour des lombalgies chroniques de type mécanique évoluant depuis 4 ans avant son admission d’aggravation progressive, associées à des gonalgies bilatérales.
Il est marié à sa cousine et père de 4 filles, ses parents sont cousins germains.
Son état général est bien conservé, mais nous avons noté une hyperpigmentation cutanée surtout au niveau du nez, des oreilles et des plis avec des sclérotiques brun-bleuâtres. Il a un rachis lombaire raide avec perte de la lordose physiologique. Le bilan biologique a montré une créatininémie à 190 μmol/L et une vitesse de sédimentation < 10 mm. La radiographie du rachis a objectivé des calcifications discales dorsolombaires étagées et des ponts inter-somatiques antérieurs (figure 1). La radiographie des genoux a montré des signes de gonarthrose bilatérale sans signes de chondrocalcinose articulaire.

Figure 1 :
Radiographies du rachis lombaire (face et profil) : calcifications discales étagées (flèches).



Le diagnostic d’ochronose a été suspecté et confirmé le noircissement des urines à la lumière (figure 2) et par la valeur élevée de l’alcaptonurie. Le patient a reçu un traitement symptomatique à base d’antalgiques avec une amélioration partielle des lombalgies et des gonalgies. La relecture des lames de la ponction biopsie rénale n’a pas montré des dépôts de pigment ochronotique. L’échographie rénale a montré deux reins de taille normale avec mauvaise différentiation corticosinusale et présence de 3 calculs caliciels infra centimétriques au rein gauche. L’échographie cardiaque, pratiquée dans le cadre du retentissement de la maladie, était sans anomalies.

Figure 2 :
Noircissement des urines du patient à l’air ambiant et à la lumière



L’enquête familiale a révélé l’atteinte de sa fille de la même maladie avec la notion de noircissement des urines. Elle est âgée de 12 ans et asymptomatique sur le plan ostéoarticulaire.
La radiographie du rachis et des 2 genoux est sans anomalies.
La recherche d’acide homogentisique dans les urines est revenue positive.

DISCUSSION

L’alcaptonurie fait partie des maladies du catabolisme de la tyrosine, et caractérisée par un déficit de l’activité de l’homogentisate 1,2-dioxygénase dans le foie et les cellules tubulaires rénales proximales à l’origine d’une accumulation dans tous les tissus conjonctifs et une élimination urinaire accrue de l’acide homogentisique et de son métabolite oxydé, l’acide acétique benzoquinone. Ce dernier, en se polymérisant, se transforme en un pigment proche de la mélanine à l’origine de la coloration noirâtre des urines exposées à la lumière, est une pigmentation des tissus cartilagineux [5].
Comme toute maladie autosomique récessive, l’alcaptonurie est plus fréquente dans les familles consanguines comme cela est souvent le cas dans les pays du Maghreb et aussi dans nos 2 cas familiaux (père et descendant) issus d’un mariage consanguin [2, 6]. Une prédominance masculine de l’ordre de 60% a été
rapportée [2, 6].
La triade caractéristique de cette pathologie est formée par :
- Le noircissement des urines à l’air libre secondaire à l’oxydation de l’acide homogentisique ou suite à l’adjonction d’un sel de plomb dans les urines. Ce signe est capital pour le diagnostic et permet de suspecter la maladie dès la naissance [9] ou au jeune age comme c’était le cas de notre patiente. Cette propriété chimique particulièrement spectaculaire est directement liée à l’augmentation de l’excrétion urinaire d’acide homogentisique : 3 à 7 g /24 h, normalement indétectable chez les sujets sains. Ainsi, le diagnostic biochimique repose sur la chromatographie des acides organiques urinaires [4]. Le dosage de l’acide homogentisique
est aussi possible dans le sang même chez le sujet sain utilisant la chromatographie en phase gazeuse couplée à la spectrométrie de masse avec dilution isotopique [7, 10].
L’atteinte cutanée se manifeste à partir de l’âge de 30 ans sous forme d’une coloration gris ocre ou bleuâtre de la sclérotique et du pavillon de l’oreille, puis à la peau du nez et des plis comme c’était le cas de notre patient. Cette pigmentation peut être aussi retrouvée au niveau des côtes, du larynx, des cartilages trachéaux, des tendons, des ligaments et des fibrocartilages ainsi que de l’endocarde et de l’intima de l’aorte [1, 4, 11, 12].
L’atteinte articulaire, qui est plus sévère chez les sujets du sexe masculin, apparaît entre 30 et 40 ans et touche en premier lieu le rachis lombosacré simulant une pelvispondylite rhumatismale et évoluant vers l’ankylose puis les grosses articulations (les genoux, les épaules et les hanches) [3, 13, 14].
L’expression radiologique de l’alcaptonurie est proche de celle de l’arthrose associant pincements articulaires et ostéophytes.
Le signe fondamental est représenté par les calcifications des disques intervertébraux très caractéristiques de la maladie [1, 2, 6, 13]. Parfois, le diagnostic d’arthropathie ochronotique est évoqué lors d’arthroscopie devant la pigmentation noirâtre du cartilage articulaire [15].
A côté de cette triade caractéristique de l’alcaptonurie, des manifestations viscérales notamment cardiaques et rénales ont été rapportées [1, 4]. Certains auteurs [3] ont constaté une augmentation du risque de maladies cardio-vasculaires. La maladie lithiasique urinaire retrouvée chez notre patient est rare avant l’âge de 30 ans, mais son incidence atteint 100% à 80 ans [1, 2, 6]. La mise en évidence d’une association entre alcaptonurie et insuffisance rénale reste controversée [1, 16]. La
néphropathie est d’origine interstitielle avec mise en évidence de dépôts du pigment dans les cellules tubulaires et mésangiales, et la membrane basale [1, 4].
La survenue d’une insuffisance rénale chronique s’accompagne d’une élévation importante des concentrations circulantes de l’acide homogentisique ce qui augmente la destruction des tissus conjonctifs et l’accentuation des dépôts cutanés [1, 2].
Notre patient a bénéficié d’une ponction biopsie du rein révélant une néphropathie interstitielle sans aucune lésion spécifique. Il a été montré aussi que l’acide homogentisique peut induire des anomalies au niveau de l’ADN à l’origine d’une augmentation du risque de certains cancers [17].
La génétique moléculaire permet de commencer l’étude de corrélations génotype-phénotype. La maladie est transmise par un gène unique : le gène HGD localisé sur le bras long du chromosome 3, il est formé de 14 exons et code pour une protéine formée de 445 acides aminés. Les deux premières mutations du gène de l’HGD responsables de l’alcaptonurie chez l’homme ont été décrites en 1996 [2]. Depuis cette date, 71 mutations différentes ont été identifiées chez environ une
centaine de patients non apparentés originaires de pays différentes [6, 7, 10].
Le traitement de l’ochronose est essentiellement symptomatique regroupant des antalgiques, des antiinflammatoires non stéroïdiens et la rééducation fonctionnelle.
Certains traitements semblent être bénéfiques sur l’évolution de la maladie notamment une restriction protéique avec un régime pauvre en phénylalanine et en tyrosine en particulier chez les patients âgés de moins de 12 ans. Un régime riche en acide ascorbique a été recommandé même si son efficacité n’a pu être prouvée [1, 4].
La nitisinone, inhibiteur de la 4-hydroxyphénylpyruvate dioxygénase a rapporté récemment la preuve de son efficacité sur la réduction du taux d’acide homogentisique urinaire pouvant atteindre 94% [8]. Cette diminution est au prix d’une élévation des taux de tyrosine qui, à long terme, pourrait favoriser l’induction d’une tyrosinémie aux conséquences oculaires, neurologiques et cutanées incertaines. La destruction articulaire impose souvent un remplacement prothétique des hanches et des genoux entre 45 et 70 ans [13, 15].
L’atteinte valvulaire cardiaque rend souvent nécessaire une valvuloplastie [12]. La transplantation rénale a été proposée dans les cas articulaires sévères destructrices avec une insuffisance rénale terminale pour ralentir la progression de la maladie [18].

CONCLUSION

L’ochronose est une maladie métabolique héréditaire rare à l’origine d’une arthropathie dégénérative pouvant mettre en jeu le pronostic fonctionnel. Il faut prendre en considération les complications graves comme l’atteinte cardiaque et l’insuffisance rénale. Le diagnostic sera suspecté surtout sur la notion de noircissement des urines avant l’apparition des complications de la maladie notamment articulaires caractéristiques.
Comme toute maladie héréditaire récessive, le dépistage par étude génétique prend alors un grand intérêt, notamment pour le conseil génétique. Le traitement est essentiellement symptomatique, la nitisinone a montré récemment son efficacité sur la diminution du taux d’acide homogentisique.

Références
  1. Chauveau D, Vanderperren B, Tricot L et al. Manifestations rénales des maladies héréditaires du métabolisme chez l’adulte. Flammarion médecine sciences – Actualités néphrologiques. Paris 2004 :119-142.
  2. Kuntz D. Ochronose. EMC appareil locomoteur 1999, 14-262-A- 10, 4p.
  3. Charlín R, Barcaui CB, Kac BK, Soares DB, Rabello-Fonseca R, Azulay-AbulafiaL. Hydroquinone-induced exogenous ochronosis: a report of four cases and usefulness of dermoscopy. Int J Dermatol 2008; 47:19-23.
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